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    【科研熱點】腫瘤中的miRNA(二)

    發(fā)布時間: 2021-09-01  點擊次數(shù): 1418次

    miRNAs 是一類由發(fā)卡結構的轉錄物而形成的短的單鏈非編碼 RNA,長度一般在 19-25 個 nt。 miRNA 發(fā)揮作用的方式是通過和編碼蛋白的 mRNA 的 3‘UTR 區(qū)域進行互補結合,從而抑制 mRNA 的翻譯或者直接導致 mRNA 的降解,起到一個負向調控基因表達的效果。

    通過計算機模擬計算,研究人員發(fā)現(xiàn)單個 miRNA 平均可以抑制超過 100 個 mRNA 的表達(或者降解)。目前在人類中發(fā)現(xiàn)的 miRNA 超過 2000 個,從理論上而言,miRNAs 總共可以抑制超過 20 萬個 mRNA,由于 miRNA 的下游靶基因在一 定程度上具有重疊,因此目前的理論認為:超過 60%的人類蛋白編碼基因的 3’UTR 都含有 miRNA 結合位點。

    由此,我們*有理由將 miRNAs 看成是人體內較為復雜及龐大的一大類基因調控分子。基于 miRNAs 對于基因表達的強大調控作用,這類分子在病理情況下也同樣發(fā)揮了重要的作用并不會讓研究者感到意外(前幾年對于 miRNAs 研究的追捧也印證了這類分子對于研究人員的吸引力)。現(xiàn)在就miRNA在腫瘤中的作用進行一次較為全面的梳理和介紹。


    miRNA 的生物合成及功能 

    整個 miRNA 在體內的生物合成過程始于細胞核,終于胞質,可以將整個 miRNA 的生物合成過程分為三個主要的事件:收獲(cropping),核轉運(nuclear export)及修剪(dicing)【參考文獻 1-4】。

    首先,含有 miRNA 序列的基因通過 RNA 聚合酶 II(Pol II)進行轉錄,形成帶有 5'帽子(5'cap) 及 3'PolyA 結構的原始 miRNA 分子(primary miRNAs,pri-miRNAs)。這類 pri-miRNAs 長度往往有幾個 kb 長,通常呈現(xiàn)出莖環(huán)結構(stem-loop),而成熟的 miRNA 序列則包含在這些莖環(huán)結構中。

    在原始 miRNAs(pri-miRNAs)向成熟的 miRNA 形成過程中,首先發(fā)揮作用的是 Drosha/DGCR8  異源二聚體(heterodimer)。它的作用切割原始 miRNAs 的莖環(huán)并形成長度約 60-100nt 的呈發(fā)卡結構(hairpin-structure)的前體 miRNA(precursor-miRNA,pre-miRNAs)。從原始 miRNAs 中切割出發(fā)卡結構的前體 miRNAs 的過程,被稱為收獲(cropping)。

    呈發(fā)卡結構的前體-miRNA 可以被 Exportin-5(XPO5)及其協(xié)同蛋白 Ran-GTP 所識別,并將前體-miRNA 從細胞核中轉運到胞漿內。 

    前體-miRNA 在胞漿內被 RNase III 酶 Dicer 所切割,并釋放長度約 22 nt 的雙鏈 miRNA。人體內 Dicer 酶可以和兩個相關的蛋白相互作用,一個是 TRBP(transactivation response RNAbindingprotein);另一個是 PACT(proteinactivator of the interaction, 也有被稱為 PRKRA)。 之所以要提到 TRBP 和 PACT 這兩個分子,不是因為它們對于 Dicer 酶的活性有影響,而是因為這兩個分子會影響 miRNA 的功能。但是 TRBP 和 PACT 介導的詳細分子機制還不清楚。

    當雙鏈 miRNA 形成后,它們和 Argonaute(Ago)相互作用,從而形成 RISC 復合物(RNAinduced silencing complex,RNA 誘導的沉默復合物)。兩條 RNA 鏈中的一條鏈保持和 Ago 蛋白的結合,這條鏈就是成熟的 miRNA(有時也被稱為導向鏈,guide strand );另一條鏈(有時也被稱為 passenger strand 或者用 miRNA*表示)被降解。miRNA 通過與靶標 mRNA 的結合,將 Ago 蛋白靶向至靶標 mRNA。

    由于 miRNA 是通過調控靶標 mRNA 后發(fā)揮作用的,因此如何發(fā)現(xiàn)及鑒定 miRNA 下游的靶標 mRNA 是該研究領域內較為重要的課題和方向。

    在預測 miRNA 下游靶標的領域內,最新的計算機算法會考慮如下的因素: 

    1)物種間的進化保守性; 

    2)種子序列; 

    3)靶標中的 miRNA 結合位點的數(shù)量; 

    4)結合區(qū)域周圍的序列影響。 


    現(xiàn)在常見的 miRNA 靶標分析算法根據(jù)是否考慮物種間的保守性,可以分為兩大類: 

    1)基于物種間保守性的算法和; 

    2)不考慮物種間保守性的算法。


    目前常用的 miRNA 下游靶基因預測的軟件/算法都是基于物種間保守性的,常見的算法/網(wǎng)站,包括 miRanda,PicTar,TargetScan 和 DIANA-microT。PITA 和 rna22 算法不僅考慮了物種間的保守性,還考慮了其他的參數(shù),例如 miRNA 與靶基因結合的自由能(free energy)及結合區(qū)域的二級結構。


    盡管 miRNA 的靶基因在持續(xù)地發(fā)現(xiàn),但是考慮到至少 60%的基因都可能受到 miRNAs 的調控,目前所發(fā)現(xiàn)的受到 miRNA 調控的靶基因依然只是極少部分。因此,如何有效、快速地發(fā)現(xiàn) miRNAs 下游的靶基因,不僅是一個科學問題,更可以加深我們對于 miRNA 調控機制的研究并指導我們開發(fā)具有治療意義的 miRNA 靶標。


    【參考文獻】: 

    1、Kim VN, HanJ, Siomi MC. 2009. Biogenesis of small RNAs in animals.  Nat. Rev. Mol. CellBiol. 10:126–39 

    2、Kim VN. 2004. MicroRNA precursors in motion: Exportin-5 mediates  theirnuclear export. Trends Cell Biol. 14:156–59 

    3、Kim VN. 2005. MicroRNA biogenesis: coordinated cropping and dicing.  Nat.Rev. Mol. Cell Biol. 6:376–85 

    4、Lee Y, Jeon K, Lee JT, Kim S, Kim VN. 2002. MicroRNA maturation:  stepwiseprocessing and subcellular localization. EMBO J. 1:4663–70

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