幼兒早期的應(yīng)激事件易導(dǎo)致成年后的精神心理問題，其病理機(jī)制在于這些應(yīng)激會(huì)對(duì)處于發(fā)育關(guān)鍵期的下丘腦、垂體-腎上腺軸產(chǎn)生負(fù)反饋性損害。已有研究證實(shí)，「母愛剝奪」如幼年期遺棄、家庭分離會(huì)造成哺乳動(dòng)物成年后焦慮、抑郁等相關(guān)情緒疾病。近年來(lái)，隨著腸道菌群與腦健康之間的腦-腸軸效應(yīng)的研究逐步深入，發(fā)現(xiàn)益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群改善腦健康，因此，能否應(yīng)用益生菌改善「母愛剝奪」帶來(lái)的抑郁、焦慮受到科研界關(guān)注。

1.益生菌可改善母體分離誘發(fā)的抑郁焦慮行為

該研究建立母體分離（MS）動(dòng)物模型：將新出生的雄性小鼠，從出生后第 2 天到第 14 天，每天與生母分離 3 小時(shí)。在第 63 天到第 78 天每天口服 109 CFU/鼠/天的益生菌。78 天后對(duì)小鼠進(jìn)行抑郁、焦慮行為測(cè)試，包括曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（OFT）、高架十字迷宮（EPM）、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）。OFT 測(cè)試發(fā)現(xiàn) MS 會(huì)導(dǎo)致小鼠在中心區(qū)逗留時(shí)間減少，在周邊區(qū)逗留時(shí)間增加，這體現(xiàn)了降低了小鼠的探索理想并更愿意隱藏在保護(hù)區(qū)域的焦慮行為特征。經(jīng)過(guò)益生菌治療，小鼠的上述行為模式得到改善，中心區(qū)逗留時(shí)間明顯增加，并更愿意探索新環(huán)境。EPM 測(cè)試發(fā)現(xiàn)益生菌顯著增加了小鼠在開放環(huán)境的逗留時(shí)間，這表明益生菌改善了焦慮行為。FST 測(cè)試也發(fā)現(xiàn)益生菌減少了小鼠靜態(tài)漂浮行為（反映抑郁），體現(xiàn)了益生菌的抗抑郁作用。

2. 益生菌對(duì)母體分離小鼠前額葉皮質(zhì)的有益作用

前額皮質(zhì)（PFC）與抑郁焦慮密切相關(guān)，研究評(píng)估了 c-fos 基因的表達(dá)，該基因可反映神經(jīng)元活動(dòng)的差異情況。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn) MS 可導(dǎo)致該基因下調(diào)，而經(jīng)過(guò)益生菌治療后 c-fos 基因的表達(dá)得到恢復(fù)，神經(jīng)元得以激活。PFC 處理應(yīng)激信號(hào)與糖皮質(zhì)激素受體3. 益生菌的抗炎癥和神經(jīng)發(fā)生作用（GR）有關(guān)，經(jīng)過(guò)分析 PFC 細(xì)胞中 GR 的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)經(jīng)益生菌治療該受體明顯增加，提示益生菌具有抗應(yīng)激作用。

3. 益生菌的抗炎癥和神經(jīng)發(fā)生作用

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的免疫細(xì)胞，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。早期應(yīng)激事件可促使該細(xì)胞啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。該研究檢測(cè)了 PFC 中該細(xì)胞的密度及活化情況，發(fā)現(xiàn) MS 組中小膠質(zhì)細(xì)胞明顯增加，表現(xiàn)出活化的形態(tài)。經(jīng)過(guò)益生菌治療，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)受到明顯的抑制，細(xì)胞形態(tài)恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。并且 MS 可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)基因下調(diào)，而益生菌可逆轉(zhuǎn)這種基因的下調(diào)趨勢(shì)。研究還發(fā)現(xiàn)益生菌可顯著增加血清中的抗炎因子 IL-10。表明益生菌可發(fā)揮一定的抗炎作用，緩解 MS 帶來(lái)的不利影響，并且益生菌治療可使 GFP+細(xì)胞和 DCX+細(xì)胞增殖，有促神經(jīng)發(fā)生作用。

4. 益生菌對(duì)腸道微生物的影響

研究發(fā)現(xiàn)，MS 對(duì)腸道微生物的 α 多樣性影響顯著，益生菌治療在部分程度上恢復(fù)了腸道微生物的 α 多樣性。研究還發(fā)現(xiàn) MS 組經(jīng)過(guò)益生菌治療后，益生菌的主要菌群在小鼠腸道內(nèi)完成了定植，即小鼠腸道內(nèi)有允許益生菌定植的微生物環(huán)境。研究還分析了微生物產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）的酶基因水平，發(fā)現(xiàn)益生菌可增加 MS 組中微生物參與生成乙酸、乳酸、琥珀酸、丁酸的基因數(shù)量和豐度。總之，受到宿主的微生物種群的影響，益生菌會(huì)影響短鏈脂肪酸的生成，并且更易與 MS 組的微生物群相互作用產(chǎn)生丁酸鹽。

結(jié)語(yǔ)

新生兒期的母子互動(dòng)對(duì)子代哺乳動(dòng)物的神經(jīng)、心理發(fā)育至關(guān)重要，這一時(shí)期的母體分離會(huì)嚴(yán)重影響成年后子代的情緒調(diào)節(jié)機(jī)能及抗壓能力。研究認(rèn)為，補(bǔ)充益生菌可以提高腦組織的抗應(yīng)激能力，緩解抑郁和焦慮，并可促進(jìn)短鏈脂肪酸的生成，改善母體分離誘發(fā)的腸道微生物生態(tài)失調(diào)狀況。而且，益生菌改善腸道菌群狀態(tài)并產(chǎn)生短鏈脂肪酸、IL-10，進(jìn)而對(duì)腦組織細(xì)胞產(chǎn)生影響。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了益生菌具有改善腦-腸軸機(jī)能的重要功效，為更好的利用益生菌治療抑郁癥、腸易激綜合征等心身疾病提供了病理生理學(xué)依據(jù)。

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